2023年11月30日，Inipharm，一家專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)嚴(yán)重肝病療法的生物制藥公司，宣布已開始對其口服制劑INI-822進(jìn)行臨床一期研究。INI-822是第一個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的HSD17B13小分子抑制劑，也是Inipharm開發(fā)的第一個(gè)臨床候選藥物，主要用于治療纖維化肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。那HSD17B13究竟有何魅力讓Inipharm將其作為首個(gè)候選藥物？目前還有哪些藥企對其進(jìn)行了管線布局？

1、HSD17B13結(jié)構(gòu)與分布

羥基類固醇17β-脫氫酶13（HSD17B13，又稱為SCDR9 、SDR16C3）屬于HSD17B家族，是一種脂滴（LD）酶。目前已確認(rèn)同屬HSD17B家族的成員有15個(gè)，其中序列相似性最高（85%）的是HSD17B11蛋白。在這些成員中，HSD17B1、HSD17B2、HSD17B3、HSD17B5、HSD17B6與性激素的激活或失活有關(guān)，HSD17B4、HSD17B7、HSD17B8、HSD17B9、HSD17B10、HSD17B11、HSD17B12、HSD17B14和HSD17B15參與脂肪酸代謝、膽固醇生物合成和膽汁酸產(chǎn)生。

HSD17B13基因最早是于2007年由Liu S等人從人肝臟cDNA文庫中克隆出來[1]，最初命名為SCDR9。人類HSD17B13基因長約17 kb，位于染色體4q22.1，具有8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子。它通過選擇性剪接編碼 9 種不同的蛋白質(zhì)亞型，分子量在22至33 kDa之間。HSD17B13 蛋白具有所有SCDR家族成員中都存在的兩個(gè)保守基序。一個(gè)是與NAD(P) (H)結(jié)合相關(guān)的 TGXGXXXG 基序，另一個(gè)是對其催化活性至關(guān)重要的YXXXK 基序（x 表示任何氨基酸殘基）。

Figure 1. the structures of HSD17B13 gene and protein [1]

研究表明，人類HSD17B13是一種肝細(xì)胞特異性脂滴（ LD ）相關(guān)蛋白，在肝臟中表達(dá)最豐富，在卵巢、骨髓、腎臟、腦、肺、骨骼肌、膀胱和睪丸中表達(dá)量較低。HSD17B13主要位于肝臟中 LD 的包膜上，其N端序列 1–28aa是其LD定位所必需的 [2]。HSD17B13在肝臟脂滴生物發(fā)生、生長和降解的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了HSD17B13基因中的一種剪接變異 (rs72613567:TA)，與脂肪肝患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 水平降低有關(guān)，表現(xiàn)出炎癥和肝損傷減少[3]。

2、HSD17B13作用機(jī)制

迄今為止，人們對 HSD17B13 表達(dá)調(diào)控機(jī)制知之甚少。2017年，Su等人的研究表明，肝臟x受體-α(LXR-α)（一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)的核受體）可通過甾醇調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)誘導(dǎo)HSD17B13表達(dá)。然后HSD17B13從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向脂滴。野生型HSD17B13催化視黃醇轉(zhuǎn)化為視黃醛。HSD17B13的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致這種酶活性的喪失，從而加快RBP4-TTR（視黃醇結(jié)合蛋白-甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）從肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出去。PNPLA3位于脂滴上，對肝星狀細(xì)胞 (HSC) 中的視黃酯具有水解酶活性。I148M突變導(dǎo)致視黃酯酶活性喪失，視黃醇保留在 HSC 中。類視黃醇在肝臟免疫調(diào)節(jié)和抑制HSC 介導(dǎo)的纖維發(fā)生中發(fā)揮重要作用[4]。

Figure 2. Proposed role of HSD17B13 in modulating disease progression in NAFLD [4]

3、靶向HSD17B13治療NASH的治療策略

盡管目前HSD17B13在肝臟脂質(zhì)代謝中的生物學(xué)作用和潛在機(jī)制仍不完全清楚。但基于人類遺傳學(xué)研究和一些臨床前研究結(jié)果，HSD17B13已經(jīng)作為NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)，且有部分治療方法已獲批臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)階段，針對該靶點(diǎn)的治療方案主要集中在兩方面，一方面是RNA干擾 (RNAi) 治療，另一方面是小分子抑制劑，目前均未有治療方法獲批上市。

3.1 RNAi療法

使用RNA干擾（RNAi）治療方式阻斷HSD17B13表達(dá)是一種自然細(xì)胞過程，其中雙鏈RNA抑制相同序列mRNA的翻譯或誘導(dǎo)序列特異性降解，從而導(dǎo)致基因沉默。

ALN-HSD

ALN-HSD，由Alnylam Pharmaceuticals開發(fā)，是一種N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)綴合siRNA，給藥方式是皮下注射，目前處于臨床I期。2023年EASL大會(huì)上，美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Sanyal A在口頭報(bào)告中介紹了ALN-HSD在健康成人和非酒精性脂肪性肝炎患者中的I 期研究（NCT04565717）。研究結(jié)果表明ALN-HSD在體內(nèi)具有良好的安全性和耐受性；與安慰劑組相比，ALN-HSD可導(dǎo)致肝臟HSD17β13 mRNA表達(dá)明顯下降，肝酶的緩解和NAS評分的降低。

ARO-HSD

ARO-HSD，由Arrowhead  Pharmaceuticals開發(fā)，也是一種N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)綴合siRNA。ARO-HSD由雙鏈RNAi觸發(fā)器組成，用于選擇性靶向肝細(xì)胞中的HSD17B13 mRNA，達(dá)到降低HSD17B13蛋白表達(dá)的作用。Arrowhead于2019年啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)（NCT04202354）。 2021年6月23日，Arrowhead Pharmaceuticals在EASL國際肝臟大會(huì)上公布了NCT04202354的積極中期結(jié)果。結(jié)果表明，ARO-HSD能顯著下調(diào)肝臟HSD17B13 mRNA和蛋白質(zhì)水平，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平降低。ARO-HSD也是首個(gè)實(shí)現(xiàn)肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的藥物。

2021年11月，Arrowhead與GSK簽署了獨(dú)家開發(fā)許可協(xié)議。GSK獲得了在除大中華區(qū)以外的所有地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化GSK4532990（原名：ARO-HSD）的獨(dú)家許可，大中華區(qū)的權(quán)利由Arrowhead公司保留。

3.2 小分子抑制劑

小分子抑制劑由于分子量小，可以輕松滲透細(xì)胞膜以靶向細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白質(zhì)。針對HSD17B13 的小分子抑制劑在過去幾年中一直受到制藥行業(yè)的關(guān)注。但已上臨床的只有INI-822。INI-822是由Inipharm開發(fā)的一款靶向HSD17B13的小分子抑制劑。目前正在臨床開展針對非酒精性脂肪性肝炎適應(yīng)癥的I期試驗(yàn)（NCT05945537）。NCT05945537是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單次和多次劑量遞增研究，旨在評估該藥物在患有NASH或疑似NASH 和健康受試者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。目前正處于招募狀態(tài)。

除了INI-822，Boehringer Ingelheim針對HSD17B13也開發(fā)了一款小分子抑制劑BI-3231，盡管其活性有1nM，與同族HSD17B11相比，選擇性也提高了一萬倍，但是在體內(nèi)PK上，BI-3231的清除率高、暴露量低和半衰期低，這讓其止步于先導(dǎo)化合物。

4. 關(guān)于締碼

締碼生物科技有限公司是一家專注于可成藥靶點(diǎn)臨床前研發(fā)產(chǎn)品和服務(wù)的生物技術(shù)公司。公司計(jì)劃在未來的3-5年完成所有可成藥靶點(diǎn)的預(yù)制先導(dǎo)抗體分子的制備，讓藥企跨過單抗平臺(tái)建立和先導(dǎo)抗體分子篩選的門檻，有更多的時(shí)間聚焦于藥靶的生物學(xué)機(jī)制和可成藥性研究，從而更快地推進(jìn)臨床管線。締碼四大技術(shù)平臺(tái)：

• DiMProTm功能性膜蛋白開發(fā)平臺(tái) (ECD，Synthetic Nanodisc，VLP)；

• 締碼單克隆抗體單B細(xì)胞先導(dǎo)抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)(3年內(nèi)已經(jīng)完成300+ 藥靶，5000+兔單抗分子的開發(fā))

• DiLibraryTM抗體工程改造平臺(tái)(抗體人源化、抗體親和力成熟、PTM去除等)

• 抗體功能驗(yàn)證平臺(tái)(CAR-T、ADC抗體功能評估等)

參考文獻(xiàn)：
[1]Liu S, Huang C, Li D, Ren W, Zhang H, Qi M, Li X, Yu L. Molecular cloning and expression analysis of a new gene for short-chain dehydrogenase/reductase 9. Acta Biochim Pol. 2007;54(1):213-8. Epub 2007 Feb 20.
[2]Zhang HB, Su W, Xu H, Zhang XY, Guan YF. HSD17B13: A Potential Therapeutic Target for NAFLD. Front Mol Biosci. 2022 Jan 7;8:824776.
[3]Anstee QM, Darlay R, Cockell S, et al. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort☆. J Hepatol. 2020 Sep;73(3):505-515.
Su W, Peng J, Li S, Dai YB, Wang CJ, Xu H, Gao M, Ruan XZ, Gustafsson J?, Guan YF, Zhang XY. Liver X receptor α induces 17β-hydroxysteroid dehydrogenase-13 expression through SREBP-1c. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017 Apr 1;312(4):E357-E367.