熱點速遞

一個受體，兩款FDA新藥，CXCR4究竟有多關鍵？

日期: 2025-07-012025-08-12

近年來，兩個新藥的接連獲批使一個趨化因子受體靶點再次引發(fā)關注：2023年，FDA批準Motixafortide（商品名Aphexda）聯(lián)合長效G-CSF用于多發(fā)性骨髓瘤患者的造血干細胞動員；2024年，FDA又批準Mavorixafor（Xolremdi）用于治療WHIM綜合征——一種罕見的免疫缺陷病。這兩種作用機制迥異的藥物，瞄準的卻是同一個受體：CXCR4。這并非偶然，而是源于CXCR4在造血、免疫、腫瘤轉移等多個生理與病理過程中的核心調控地位。接下來，我們一起深入了解這一靶點本身及其相關藥物的研發(fā)進展。

1. CXCR4概述

1.1 CXCR4結構

趨化因子受體是一個包含多個成員的大家族，主要介導細胞沿趨化因子梯度的趨化運動。其中，CXC趨化因子受體4（CXCR4）是一種位于2號染色體上的G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體。CXCR4屬于視紫紅質樣（rhodopsin-like）家族，含有352個氨基酸。其結構包括一個胞外的N端結構域、7個跨膜螺旋、三個胞外環(huán)、三個胞內環(huán)以及一個胞內C末端結構域。該受體在質膜中可呈多種聚合狀態(tài)，包括單體、二聚體、高階寡聚體甚至納米簇（nanoclusters）。已有晶體結構研究顯示，CXCR4可通過TM5和TM6螺旋區(qū)域的相互作用形成穩(wěn)定的同源二聚體，其中TM6還可能參與納米簇的形成。此外，CXCR4還能與近緣的非典型趨化因子受體ACKR3（CXCR7）形成異源二聚體，賦予其獨特的配體識別與信號調控功能。

Fig 1. Schematic diagram for relationship of GPCR dimerization and their trans-membrane signal transduction functions. (A) Schematic diagram for signal tranduction of GPCRs activated with partial agonists; (B) Schematic diagram for signal tranduction of GPCRs activated with full agonists.^{^[1]}

1.2 CXCR4表達及分布

CXCR4表達廣泛，在多種發(fā)育階段和組織類型中均可檢測到其表達。CXCR4在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮關鍵作用，特別是在造血系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的形成中。在成人中，CXCR4主要表達于造血干細胞、免疫細胞（如T細胞、B細胞、單核細胞）、內皮細胞、成纖維細胞以及某些神經元和上皮細胞。此外，CXCR4在多種腫瘤組織中高度表達，與腫瘤轉移、浸潤及耐藥性密切相關。CXCR4因此也成為癌癥研究和靶向治療的重點關注對象。CXCR4的天然配體CXCL12（SDF-1）在多種組織中分泌，與CXCR4具有高親和力。該配體可與CXCR4特異性結合形成趨化梯度，從而調控細胞的定向遷移。

1.3 CXCR4信號傳導

CXCR4的主要配體CXCL12（又名SDF-1）與受體結合后，可激活Gi型G蛋白，進而抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，降低細胞內cAMP水平。此外，該受體還可觸發(fā)PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK/STAT等多種下游信號通路，從而調控細胞增殖、生存、黏附和遷移等生物學過程。受體激活還可導致β-arrestin介導的受體內化與信號偏向（biased signaling），并可能通過不同的聚合狀態(tài)（如同源或異源二聚體）呈現差異化的信號輸出模式。在腫瘤微環(huán)境中，CXCL12/CXCR4軸促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、趨化至轉移靶器官并誘導血管生成，因此成為免疫療法、抗轉移策略及干細胞歸巢等研究熱點。

Fig 2. CXCR4 physiological and pathological processes and signaling.^{^[2]}

2. CXCR4于疾病治療的意義

CXCR4作為一種經典的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其在多種疾病中扮演核心角色，具有極高的藥物開發(fā)價值。

2.1 腫瘤治療中的關鍵作用

CXCR4-CXCL12軸是腫瘤微環(huán)境重塑與腫瘤轉移的重要分子通路之一。

對于這些腫瘤的治療，目前的策略是使用CXCR4拮抗劑（如Plerixafor、Motixafortide）打破腫瘤細胞與骨髓基質的粘附，有助于化療敏感性恢復、腫瘤干細胞動員、增強免疫檢查點抑制劑效應。

2.2 免疫系統(tǒng)疾病中的調控靶點

CXCR4對免疫細胞（T細胞、B細胞、樹突細胞、嗜酸/中性粒細胞等）的遷移、發(fā)育、定位起決定作用。

2.2.1 WHIM綜合征（罕見病）

病因為CXCR4基因的終止密碼子突變（如R334X）使其無法正常內吞，造成持續(xù)激活。其臨床表現為疣（Warts）、低丙種球蛋白血癥（Hypogammaglobulinemia）、感染（Infections）、骨髓保留（Myelokathexis）。2024年FDA批準Mavorixafor用于治療WHIM，為靶向CXCR4在遺傳免疫缺陷病中的成功范例。

Fig 3.Schematic representation of signaling pathways activated downstream of the CXCR4 receptor and the effect of CXCR4WHIM mutations.^{^[3]}

2.2.2 自身免疫/炎癥性疾病

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病中，CXCR4表達升高，驅動炎癥細胞聚集；而CXCR4抑制劑可能降低炎癥反應、改善組織損傷、限制免疫病灶。

Fig 4. Long-lived plasma cells in SLE. The upregulated CXCL9 and CXCL12 in the inflamed organs of SLE, such as kidney, may recruit the autoreactive long-lived plasma cells to maintain local autoimmune inflammation.^[4]

2.3 干細胞治療與組織修復

CXCR4-CXCL12軸是造血干細胞歸巢、保留與動員的關鍵調控因子。FDA已批準Plerixafor與Motixafortide用于多發(fā)性骨髓瘤患者的干細胞動員。此外，CXCR4可調控心臟干細胞、神經前體細胞的遷移與定位，具備心梗后修復、神經損傷后的再生潛力。

Fig 5.Pleiotropic roles of Stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α)/C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) axis in multiple myeloma cells. ^{^[5]}

2.4 HIV感染與病毒入侵機制

CXCR4是HIV-1進入T細胞的兩種共受體之一（另一為CCR5）；X4嗜性HIV毒株在晚期艾滋病階段較常見，雖然CXCR4拮抗劑用于HIV治療仍受限制，但仍為潛在的輔助抑制靶點。

Fig 6.CXCR4 can act as a coreceptor (a second receptor binding site) for HIV when the virus enters a host cell. (https://clinicalinfo.hiv.gov/)

2.5 放射顯像與診斷用途

CXCR4靶向顯像劑如 ⁶⁸Ga-Pentixafor 可用于：成像腫瘤組織CXCR4表達水平；評估腫瘤異質性、耐藥性；篩選適合CXCR4靶向治療的患者。此類“診療一體化”（theranostic）策略正成為腫瘤精準醫(yī)學的重要組成部分。

Fig 7.^⁶⁸Ga-pentixafor PET/CT imaging in noncancer patients with suspected adrenal masses. ^{^[6]}

3. CXCR4靶向藥物

目前，靶向CXCR4的藥物研發(fā)已進入多個治療領域，包括造血干細胞動員、腫瘤治療、罕見免疫缺陷病及成像診斷等，藥物類型涵蓋小分子、肽類、多肽、單克隆抗體、放射性探針及細胞基因療法等。以下是代表性藥物進展概述：

Plerixafor

最早獲批的CXCR4靶向藥物是Plerixafor（AMD3100），由Genzyme/Sanofi開發(fā)，是一種小分子拮抗劑，通過競爭性阻斷CXCR4與其配體CXCL12的結合，促使骨髓中的造血干細胞釋放至外周血。2008年，Plerixafor獲得FDA批準，用于多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細胞動員，是CXCR4領域的第一個上市產品。

Motixafortide

繼Plerixafor之后，Motixafortide（BL-8040）成為第二個被批準用于臨床的CXCR4拮抗劑。它是一種高親和力、多肽類小分子，由以色列BioLineRx公司開發(fā)，并于2023年獲FDA批準，用于聯(lián)合G-CSF對多發(fā)性骨髓瘤患者進行HSPC動員。Motixafortide具有長效作用，可提高干細胞采集效率，同時在多項實體瘤（如胰腺癌）和免疫治療聯(lián)合方案中也正在進行探索性研究。

Mavorixafor

另一個具有突破意義的藥物是Mavorixafor（X4P-001），由X4 Pharmaceuticals開發(fā)，是針對CXCR4基因突變導致的WHIM綜合征（一種罕見免疫缺陷?。┰O計的小分子拮抗劑。WHIM患者由于CXCR4不能正常內吞，造成信號持續(xù)激活。Mavorixafor通過調控CXCR4活性，改善免疫細胞分布，已于2024年4月獲FDA批準，是CXCR4在遺傳免疫疾病治療中的首次成功應用。

Ulocuplumab

在抗體方向，Ulocuplumab（BMS-936564）是Bristol-Myers Squibb開發(fā)的一款CXCR4單克隆抗體，具備阻斷配體結合并誘導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）作用，目前處于AML（急性髓性白血?。?、CLL（慢性淋巴細胞白血病）等血液腫瘤的臨床I/II期階段。

LY2510924

Eli Lilly公司開發(fā)的LY2510924是一種肽類拮抗劑，正在多種實體瘤（包括NSCLC、胰腺癌、頭頸癌）中進行聯(lián)合治療研究。該藥物通過CXCR4-CXCL12通路阻斷腫瘤細胞遷移，并增強T細胞在腫瘤中的浸潤。

⁶⁸Ga-Pentixafor

在分子成像和精準診斷方面，⁶⁸Ga-Pentixafor是一種放射性標記的小分子CXCR4配體，廣泛用于PET/CT顯像，用于識別CXCR4高表達腫瘤（如淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌等），并為后續(xù)的靶向治療提供分子影像支持。這類放射性CXCR4顯像劑正推動診療一體化（theranostic）的實現。

CXCR4-CAR-T

此外，CXCR4也被用于CAR-T細胞治療增強中。中國科濟藥業(yè)等機構開發(fā)的CXCR4-CAR-T項目通過工程化T細胞表達CXCR4，使其更易穿透腫瘤間質、增強腫瘤浸潤性，特別適用于實體瘤如胰腺癌、胃癌等。此類療法目前處于臨床前或早期臨床探索階段。

POL6326

曾引起關注的還有POL6326（Balixafortide），由瑞士Polyphor（現公司名稱Spexis Ltd）開發(fā)，曾進入乳腺癌治療的臨床II期，與長春瑞濱聯(lián)合用于轉移性乳腺癌，但由于后期療效與競爭性原因，該項目已被終止。

NOX-A12

NOX-A12（Olaptesed pegol）是一種Spiegelmer?類核酸藥物，由NOXXON Pharma開發(fā)，其作用靶點為CXCL12（而非CXCR4本身），通過中和CXCL12阻斷下游CXCR4信號，目前正在胰腺癌和腦膠質瘤等適應癥中與放療聯(lián)合進行臨床I/II期研究。

綜上，CXCR4靶向藥物的研發(fā)已形成從傳統(tǒng)小分子到抗體、肽類、放射性探針乃至細胞療法的多元格局，其臨床應用已從造血干細胞動員擴展至腫瘤治療、遺傳免疫病、精準診斷與細胞治療增強等多個領域。隨著靶點理解的深入與技術平臺的拓展，CXCR4在未來精準醫(yī)療體系中的戰(zhàn)略地位將持續(xù)提升。

4. 締碼CXCR4靶點相關產品

締碼現可提供一系列CXCR4靶點的現貨產品，產品包括重組蛋白、全長膜蛋白，重組單克隆抗體及Biosimilar參照抗體。同時，我們還可以提供系統(tǒng)的服務，包括蛋白/抗體定制服務、抗體人源化、抗體親和力成熟、穩(wěn)轉細胞株等。此外，我們已經建立了CXCR4靶點的B細胞種子庫，可在短短20天內篩選出客戶所需的先導抗體分子。如需了解更多詳情，歡迎垂詢。（400-006-0995 / 18062749453）

重組蛋白

Human CXCR4 Protein, hFc Tag (Cat.No.PME100834)

Human CXCR4 Protein, hFc Tag on SDS-PAGE

全長膜蛋白

Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100074)

Biotinylated Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100074B)

單克隆抗體

Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG 1 Chimeric mAb (Cat.No.DMC100680)

Biosimilar 參照抗體

Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb (Cat.No.BME100101)

CXCR4靶點相關產品

產品類型	產品貨號	產品名稱
重組蛋白	PME100834	Human CXCR4 Protein, hFc Tag
全長膜蛋白	FLP120074	Human CXCR4-Strep full length protein-synthetic nanodisc
	FLP100074	Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc
	FLP100074B	Biotinylated Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc
重組單克隆抗體	DMC100680	Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb
Biosimilar參照抗體	BME100101	Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb
生物素標記抗體	DMC100680B	Biotinylated Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb
生物素標記抗體	BME100101B	Biotinylated Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb
PE熒光標記抗體	DMC100680P	PE-conjugated Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb
PE熒光標記抗體	BME100101P	PE-conjugated Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb

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CXCR4先導分子研究進度

參考文獻.

Ge, B., J. Lao, J. Li, Y. Chen, Y. Song and F. Huang (2017). “Single-molecule imaging reveals dimerization/oligomerization of CXCR4 on plasma membrane closely related to its function.” Sci Rep 7(1): 16873.
RUEDA, A., SERNA, N., MANGUES, R., VILLAVERDE, A. & UNZUETA, U. 2025. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res,?13,?68.
ZMAJKOVICOVA, K., PAWAR, S., MAIER-MUNSA, S., MAIERHOFER, B., WIEST, I., SKERLJ, R., TAVERAS, A. G. & BADARAU, A. 2022. Genotype-phenotype correlations in WHIM syndrome: a systematic characterization of CXCR4(WHIM) variants. Genes Immun,?23,?196-204.
MA, K., DU, W., WANG, X., YUAN, S., CAI, X., LIU, D., LI, J. & LU, L. 2019. Multiple Functions of B Cells in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Int J Mol Sci,?20.
ITO, S., SATO, T. & MAETA, T. 2021. Role and Therapeutic Targeting of SDF-1alpha/CXCR4 Axis in Multiple Myeloma. Cancers (Basel),?13.
Ding, J., et al., Functional Characterization of Adrenocortical Masses in Nononcologic Patients Using (68)Ga-Pentixafor. J Nucl Med, 2022. 63(3): p. 368-375.